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原发性胆汁性肝硬化的药物治疗研究新进展

2014年06月30日 15:07
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    原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病,主要见于女性,病理特征是肝内小胆管进行性破坏,伴汇管区炎症和纤维化,生化特征为ALP和GGT升高,免疫学特征为lgM升高和抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性,可发展至肝硬化和(或)门静脉高压症。

    目前发病机制未明,可能与免疫异常有关,归为自身免疫性疾病。该病临床表现多样,一般起病缓慢,病程不,导致对预期的治疗方案设计存在争议。本文对当前该疾病适用的治疗选择进行了重点概述,提供了对药物治疗最新进展的认识,现综述如下。

    1 PBC的标准治疗

    熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是目前惟一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用来对PBC患者进行治疗的药物。UDCA能改善PBC患者的肝脏生化指标,降低病死率,延缓早期患者的疾病进展,并减少或延缓对肝移植的需求,因此被广泛认同为PBC的一线治疗药物。

    最近几年来,有连续的随机对照试验证据证明UDCA能显著改善PBC患者的血清胆红素、ALP、GGT、ALT、AST等肝脏生化指标,增加患者无须移植的机会,提高生存率。目前公认的标准剂量为13、15mg?kg-1?d-1,持续2a以上,通常数周至数月后大部分患者肝脏生化指标即有所下降,少数患者经治疗2-5a后生化指标可恢复正常。一项国内的67例PBC患者应用UCDA的疗效观察显示,经过2a的随访,有轻度或中度症状的患者疲劳和皮肤瘙痒的并发症明显改善。UDCA治疗对疾病早期(组织学I——Il期)患者可以显著延缓组织学分期的进展,对疾病较晚期(组织学Ill——IV期)患者也可以使炎症坏死和胆管增生改善,但不能使纤维化逆转。

    巴塞罗那标准已经证明,和对照群体相比,PBC患者在开始UDCA治疗1a后ALP水平至少较基线值下降40%,患者生存率与健康对照人群相似。最新的巴黎标准(UCDA治疗1a后,ALP< 3×ULN,AST<2×ULN,尿胆红素<1mg/dl)同样表明患者不须要移植的10年生存率可以达到90%,而UDCA治疗无效者为51%。对于UDCA治疗反应不佳的患者,增大UDCA剂量并不能增进疗效。这些研究强调UDCA治疗后的生化应答可以预测患者的预后,而且生化上的无反应与组织学的进展有关。

    2 备选治疗和辅助治疗

    大约有三分之一的PBC患者对UDCA反应不佳,急需有效的备选治疗来改善他们的处境。目前除了UDCA之外还不清楚是否存在其他的因素能改善肝脏生化从而对PBC的疾病进展产生真正有利的影响。

    2.1 免疫抑制剂

    2.1.1 糖皮质激素

    糖皮质激素是第一个应用于PBC的免疫抑制剂。目前有多项前瞻性研究结果表明,和单用UDCA相比,UDCA联合布地奈德(budesonide)治疗对I——Ill期PBC患者的血清胆红素、lgM、lgG水平和肝脏组织学改善均更为显著。这些研究尚未被适宜的对照试验所支持,而且由于研究时间过短还不能表明对生存率有任何益处。值得注意的是,有研究报道晚期肝硬化患者服用布地奈德后,有高达29%的患者出现门静脉血栓形成的并发症区,肝硬化患者不应服用布地奈德,对于PBC早期患者单用UDCA未取得完全应答者,可进行UDCA联合布地奈德治疗的长期研究,以进步证实其疗效和安全性。

    由于强的松(prednisone)具有能使患者骨密度显著降低的副作用,缺乏证据支持强的松的长期应用,尽管有证据证明其对改善肝脏组织学和血清学有一定作用,这些研究结果还不能说明能改善患者的预后和生存率

    2.1.2 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)

    早期有研究对UDCA疗效不佳的PBC患者应用吗替麦考酚酯后,部分患者的肝脏指标有所改善,进展期患者更为显著。但近期的研究认为,没有确切的证据表明该药对PBC有益处,并且长期应用有许多不良反应。

    2.1.3 依那西普(etanercept)

    依那西普是一种有抗炎特性的重组人蛋白,它可以通过竞争性结合肿瘤坏死因子(TNF),阻碍其与细胞表面受体的相互作用来抑制TNF的活性。有研究提出TNF可能与PBC的发病机制有关。一项免疫组化分析表明,在CD4和CD8T细胞高度集中的胆管细胞内,TNF是表达量最大的细胞因子。CD8+T细胞浸润和破坏胆管上皮细胞,并被认为会产生大量的TNF。因此依那西普被认为能有效而安全地控制PBC的活动性,改善病死率和生活质量。由于依那西並有抗炎和稳定血糖的益处,它可以更有效地降低发生肝纤维化的风险。临床试验证明,依那西普的疗效与ALP的血清水平或PBC的临床分级无关。

    依那西普能被很好的耐受,被认为对于治疗PBC有很大的潜力。然而,有研究发现应用该药会诱发感染,加重有明确心衰患者的症状和皮肤反应。越来越多的文献报道依那西普存在药物诱导的肝损害或自身免疫性肝炎的并发症。这一方面的内容需要更多的调查研究来阐明。

    2.2 贝特类药物

    贝特类药物具有一定免疫调节作用,也可以通过下调胆汁酸合成的限速酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)来影响胆汁酸代谢。此外,贝特类药物能上调MDR3表达,促进磷脂分泌人胆汁,防止疏水性胆汁酸对胆管上皮细胞的损害。

    20世纪90年代中后期,日本首次报道评价对PRC患者使用贝特类的研究。近期也有文献先后报道了非诺贝特在生化应答欠佳PBC患者中的应用。对UDCA治疗无反应的患者联用贝特类药物后,45%左右观察到了ALP恢复正常,而安慰剂组为18%。最近一项66例的前瞻性多中心研究表明,和UDCA相比,单用苯扎贝特至少在PBC患者的生化指标的改善上同样有效,而对于UDCA单药治疗无效时,UDCA联合贝特类治疗能有效改善和维持正常的胆道酶类。类似的效果也被其他试验所证实。

    尽管贝特类能改善长期预后,但是支持对PBC患者使用贝特类药物的证据仍然力度不够,只有少数试验应用规范的标准来衡量治疗是否成功而且贝特类药物对组织学进展的影响目前尚不清楚。

    2.3 莫西普利(moexipril)

    越来越多的证据表明,在人类和动物实验模型的纤维化肝脏中,局部的肾素血管紧张素系统会上调,血管紧张素Ⅱ作为这一系统中主要的生理效应分子,它能够通过刺激成纤维细胞增殖和炎细胞浸润,释放炎性细胞因子和生长因子来介导肝纤维化此外,在胆管结扎的小鼠体内增加全身血管紧张素能加快肝纤维化并促进炎症反应下。而通过血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ1型受体(ATI)拮抗剂来阻断这一系统能显著减轻慢性肝损害实验模型的肝纤维化。因此抑制局部和全身的血管紧张素Ⅱ合成可能是阻碍慢性肝病患者纤维化进程的有效方式。

    莫西普利是一个长效,无巯基的ACE抑制剂。由于其有亲脂性,除了血浆中的ACE之外,它还可以穿透脂膜靶向作用于组织中的ACE。莫西普利不仅能有效控制血压和抗氧化,对于心血管疾病高危人群也有良好的作用小。因此,对于慢性肝病患者来说莫西普利可能是一种潜在的具有吸引力的药物。但是一项研究表明,对于UDCA应欠佳的患者,莫西普利和UDCA联合治疗1a多后,血清转氨酶、AP和胆红素水平并未降低,没有患者的肝脏生化指标完全正常。Mayo风险评分,即PBC生存率的交叉验证指标也无改善,莫西普利并不能改善PBC患者的临床预后。此外,由于咳嗽、低血压反应和血管神经性水肿等不良反应,莫西普利的耐受性不佳,有相当比例的患者无法完成1a的治疗。因此该药用于PBC治疗的前景并不理想。

    2.4 其他药物

    甲氨蝶呤 (methotrexate)是一种免疫调节剂,一些研究表明秋水仙碱加用甲氨蝶呤可改善对UDCA反应不佳者的生化指标和肝脏组织学。但是大多数研究因评估的患者人数太少、试验持续时间过短而无法得出任何肯定的结论。其中最大的一组265例随机对照试验将甲氨蝶呤联合UDCA与单用UDCA进行了比较,在7.6a的中期研究时间内,没有发现两者在组织学进展、不须移植的生存率等方面有任何显著差异。硫唑嘌呤(azathioprine)对肝脏血清生化指标或肝脏组织学的改善作用很小,虽然早期试验汇总显示其有改善生存率的倾向,但不具有统计学意义。一项荟萃分析表明,硫唑嘌呤对PBC患者的病死率或瘙痒等并发症症状均无效,并且有许多不良反应。

    环孢素 (cyclosporin A)是一种强有力的免疫抑制剂,由于其能预防肝移植和骨髓移植后合并的类似PBC的胆管损伤,因此理论上可用于PBC的治疗。3项安慰剂对照试验表明,环孢素对改善ALT和白蛋白有一定作用,但对患者的病死率和肝移植率没有显著疗效,而且存在肾功能下降、高血压等不良反应。因此其使用应慎重,治疗期间必须检测肾功能和血压。

    四硫钼酸盐 (tetrathiomolybdate)能通过降低现有的铜含量,有效抑制自身免疫和炎症反应以及肝纤维化。一项双盲安慰剂控制试验证明,与安慰剂组和本身的基线相比,四硫钼酸盐能显著改善肝功能,降低AST和ALT的水平。此外,许多类似的模型和其他研究表明,四硫钼酸盐抑制TNFα的作用与该项试验之前的动物模型工作相符合。因此该药能抑制PBC中造成组织损伤的炎症反应。

    虽然由于药物造成的铜耗竭会导致骨髓抑制,但是通过间歇停药或减少剂量可以克服类似的副作用。仍需更多长期的临床试验来评估该药是否能提高无须肝移植的生存率以及稳定或改善肝脏组织学。

    3 治疗前景

    3.1 法尼酯X受体激动剂

    法尼酯X受体(FXR)是在肝脏和小肠中高水平表达的核受体。FXR激活的主要功能之一是抑制胆固醇合成胆汁酸的限速酶一一CYP7A1。6α-乙基-鹅去氧胆酸(OCA)是FXR主要的激动剂,OCA通过激活肝细胞顶膜上的胆汁酸转运蛋白促进胆汁酸的排泌,同时在同等程度上减少了底外侧膜上胆汁酸的重吸收。FXR激动剂还能通过抑制CYP7A1和胆汁酸生物合成限速酶的转录来减少胆汁酸的合成。许多动物模型的临床前试验证实,OCA有促进胆汁分泌和抗纤维化的作用,能保护肝脏免受胆汁淤积性损伤。其在体内对代谢的影响和FXR激动剂的作用是一致的。

    近日PBC的Ⅱ期临床研究报道,对UDCA反应不佳的患者中,与安慰剂相比,OCA能显著降低ALP近40%,然而有些患者由于严重瘙痒不得不停止这种治疗。一项多中心Ill期临床试验目前正在进行中。鉴于目前为止前景良好的结果,探索处理其他参与胆盐代谢的核受体(如肝x受体,维生素D受体)对PBC的治疗潜力也可能是有益的。

    3.2 分子疗法

    3.2.1 CXCL1O单克隆抗体

    在PBC中肝浸润的T细胞,辅助性T细胞和自然杀伤细胞表达趋化因子受体CXCR3,小鼠模型已经证明CXCR3的敲除能改善肝疾病。CXCR3的天然配体之一的趋化因子CXCL10在受损胆管中被诱导,在PBC患者血清中升高,随着疾病的进展其水平也增加。抗CXCL10抗体也已证明能改善淋巴细胞介导的损伤,并显著降低肝纤维化,因此可能干扰归因于PBC疾病发病机制的关键炎症过程。一项在PBC中使用抗CXCL10单克隆抗体的多中心Ⅱ期临床试验目前正在进行中,效果有待于验证。

    3.2.2 抗IL-12/IL-23

    IL-12的p40亚基同时也是IL-23的一个组成部分,它是Th17细胞分化的一个重要细胞因子,靶向作用于p40的亚基可以改善实验性免疫介导的胆管病变,这些结果有望用于临床实践。全基因组关联研究(GWAS)发现IL-12信号通路是导致PBC中胆道破坏效应机制的潜在因素。并且在小鼠模型中删除IL-12的p40亚基已被证明能改变小鼠的自身免疫性胆管病变。一种针对IL-12/IL-23的人类单克隆抗体已成功治疗牛皮癣和克罗恩病,针对该抗体的一项Il期研究已经开始进行。

    3.2.3 抗CD80

    在最近的英国全基因组关联研究中,CD80基因的多态性已被证实能增加对PBC的易感性。CD80和CD86是在PBC小导管胆管中表达的T细胞活化有效的共刺激信号。这种相互作用增加了对细胞凋亡的易感性,也参与了核因子KB途径的激活,该途径能调节活化的肝星状细胞的存活和凋亡的平衡。通过CD80阻断T细胞与抗原提呈细胞的共刺激可能成为治疗PBC的一种重要方法,并且一个口服抗CD80因子的Il期临床试验已经在计划中。

    3.2.4 抗CD20单抗

    尽管PBC的确切发病机制尚不清楚,已经有假设支持通过消耗B细胞作为这一疾病潜在的治疗靶点。利妥昔单抗是一种嵌合型抗CD20单克隆抗体,该抗体已被批准用于治疗淋巴瘤和一些自身免疫性疾病如类风湿关节炎。但尚未评估在PBC的治疗中是否有效。最近,Tsuda等研究表明,利妥昔单抗引起的B细胞消耗显著减少了产生AMA的B细胞,降低了AMA滴度,血浆免疫球蛋白(lgA、lgM和lgG)水平以及ALP水平,并被患者很好的耐受,无严重不良反应。

    4 小结

    目前认为,UDCA是唯一经随机对照临床试验证实治疗PBC安全有效的药物,因此被广泛认同为PBC的一线治疗药物。对于UDCA治疗反应不佳的患者,目前尚无统一的治疗方案,尽管已有多种药物经临床研究提示治疗有效,如布地奈德、贝特类药物、甲氨蝶呤等,但其疗效均尚未经大样本随机对照临床试验所证实。新兴的PBC小分子抑制剂正处于积极的临床研究中。

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